Neurofarmacología Celular y Molecular

El sistema cannabinoide endógeno está ampliamente distribuido en el cerebro de los mamíferos, incluido el ser humano. El elemento central de este sistema es el receptor CB₁, que modula la actividad sináptica y así la transmisión de información en los circuitos cerebrales. De ese modo, el sistema cannabinoide cerebral regula procesos cognitivos, la actividad motora, la percepción del dolor, la regulación de la temperatura o el equilibrio energético, y también la conducta alimentaria o las respuestas al estrés. Los defectos en el funcionamiento del sistema cannabinoide cerebral parecen estar detrás de una variedad de condiciones patológicas, que incluyen trastornos de la conducta y enfermedades neurodegenerativas. Por tanto, este receptor CB₁ ha surgido como una diana terapéutica prometedora para una variedad de enfermedades, lo que ha conducido a acumular esfuerzos encaminados tanto al desarrollo de nuevos fármacos cannabinoides por parte de la industria, como a desentrañar los complejos mecanismos de la señalización mediada por receptores CB₁ por parte de los investigadores básicos.

En las áreas de la corteza cerebral de los mamíferos, el receptor CB₁ se localiza principalmente en los terminales presinápticos de las interneuronas GABAérgicas (inhibitorias) y de las neuronas principales glutamatérgicas (excitadoras). La activación endógena del receptor modula, por tanto, distintas formas de plasticidad sináptica de la neurotransmisión excitatoria e inhibitoria. De esta forma, el receptor CB₁ juega un papel clave en la regulación del balance excitador/inhibidor en distintas regiones cerebrales y su contribución es esencial para la modulación de múltiples funciones. Así, el receptor situado en las células glutamatérgicas regula funciones relacionadas con las respuestas al estrés, ansiedad y la conducta alimentaria, para las que el receptor CB₁ expresado en neuronas GABAérgicas parece ser prescindible o tiene un impacto completamente opuesto. Para transmitir esta información al interior celular, el receptor CB₁ debe unirse a otra proteína llamada proteína G.

Los ratones transgénicos Knock out para el receptor CB₁ son ratones modificados por ingeniería genética para que el gen del receptor CB₁ esté inactivado mediante una técnica llamada bloqueo de genes. Este diseño permite expresar selectivamente el receptor en regiones o células neuronales específicas para poder analizar así la funcionalidad del receptor CB₁ en neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas. Aunque existen estudios previos en esa línea de trabajo, éstos se han realizado sobre homogenados cerebrales o preparaciones poco purificadas que contienen fracciones subcelulares irrelevantes en relación a la función del receptor CB₁ situado en la sinapsis. Haciendo uso de modelos animales de rescate selectivo de la expresión del receptor CB₁ en neuronas glutamatérgicas y GABAérgicas, el Grupo de Investigación de Farmacología Celular y Molecular de la Facultad de Farmacia de la UPV/EHU, adscrito al IIS Bioaraba, en colaboración con el grupo dirigido por el Dr. Beat Lutz (Institute of Physiological Chemistry, University Medical Center of the Johannes Gutenberg University, Mainz, Alemania) ha estudiado la expresión y funcionamiento del receptor CB₁ en sinaptosomas (preparaciones enriquecidas en membranas sinápticas) glutamatérgicos y GABAérgicos, tanto de la corteza prefrontal como del hipocampo¹. Los resultados indican que la intensidad de la unión del receptor CB₁ a proteínas G inhibitorias se correlaciona con su abundancia y es independientemente del tipo celular en que se mida. En palabras del investigador Gontzal García del Caño, “nuestros resultados añaden nuevas piezas al intrincado puzle que gobierna la señalización cannabinoide cerebral, proporcionan una visión actualizada del acoplamiento funcional del receptor CB₁ en las terminales excitadoras e inhibidoras y demuestran la utilidad del modelo animal modificado genéticamente que hemos utilizado para futuros estudios preclínicos sobre la fisiología endocannabinoide en el compartimento sináptico”.

¹Saumell-Esnaola M, Barrondo S, García Del Caño G, Goicolea MA, Sallés J, Lutz B, Monory K (2021). Subsynaptic Distribution, Lipid Raft Targeting and G Protein-Dependent Signalling of the Type 1 Cannabinoid Receptor in Synaptosomes from the Mouse Hippocampus and Frontal Cortex. Molecules, 26(22): 6897. doi: 10.3390/molecules26226897.