NanoBioCel

En el ‘Encuentro de pares’ que tuvo lugar el pasado 29 de enero, en el Planetario de Pamplona, a través del proyecto Planeta STEM, Elhuyar y Bioaraba, estudiantes de secundaria y 11 personas investigadoras de Navarra y de Álava han intercambiado ideas con las que desarrollar diferentes proyectos.

En el acto han participado Javier Armentia, director del Planetario de Pamplona; Danel Solabarrieta, responsable de Elhuyar Zientzia Azoka; Ignacio Garitano, adjunto a la Dirección Científica del Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba; Estibalitz Orruño, coordinadora Científica del IIS Bioaraba y Marie Heguy-Urain, gestora de proyectos de ciudadanía de la Eurorregión.
Las y los estudiantes de Navarra y de Álava han recibido los consejos del personal investigador allí reunido, entre los que cabe destacar a Helena Barrasa, Miguel Ángel Morán y Jon Zárate, investigadores del IIS Bioaraba. Estos trabajos se presentarán en abril en la ‘Elhuyar Zientzia Azoka’ – Nafarroa | Feria Tecnociencia de Pamplona y en mayo en la ‘Elhuyar Zientzia Azoka’ de Bilbao.

Las y los jóvenes les han explicado el proyecto que están realizando y el personal investigador les han ofrecido algunas sugerencias y consejos, a través de su propia experiencia.
Gracias a esta iniciativa, el alumnado conoce de primera mano el trabajo de las y los investigadores, al mismo tiempo que recibe asesoramiento para desarrollar sus proyectos que presentará el 27 de abril en la feria ‘Elhuyar Zientzia Azoka’ – Nafarroa | Feria Tecnociencia de Pamplona y posteriormente en la ‘Elhuyar Zientzia Azoka’ de Bilbao, que se celebrará entre el 22 y el 25 de mayo.

Las terapias basadas en el ARN mensajero (ARNm) llevan varias décadas en fase de desarrollo, pero ha sido a raíz de la pandemia de la COVID-19 cuando se ha comenzado a explotar todo su potencial. Los ácidos nucleicos, y más concretamente el ARNm, han pasado de ser una tecnología conocida casi exclusivamente en el ámbito científico a ser aplicada de manera generalizada a la población. Actualmente, la principal aplicación clínica del ARNm se centra en la inmunización frente al coronavirus, SARS-CoV-2; sin embargo, la elevada eficacia obtenida y, sobre todo, el excelente perfil de seguridad mostrado, están fomentando su extensión a otras aplicaciones más allá de las enfermedades infecciosas.

El grupo de investigación Farmacocinética, Nanotecnología y Terapia Génica (PharmaNanoGene) de la Universidad del País Vasco UPV/EHU, cuyo personal investigador se encuentra adscrito al grupo Microbiología, Enfermedades Infecciosas, Antibioterapia y Terapia Génica del Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba, lleva años trabajando en el campo de la terapia génica, y, en concreto, en el desarrollo de sistemas de administración de ácidos nucleicos. Este grupo de investigación posee varias patentes y tiene una larga experiencia en el desarrollo de nanopartículas lipídicas similares a las utilizadas en las vacunas de ARNm de Pfizer y Moderna, aplicándolas, en su caso, al tratamiento de enfermedades oculares y enfermedades raras. En los últimos años, el equipo viene trabajando en el diseño de estas nanopartículas como medio de administración de ARNm.

Entre las aplicaciones para las que el grupo PharmaNanoGene está buscando nuevas estrategias terapéuticas basadas en ARNm se encuentra la inflamación corneal, patología bastante frecuente que puede ser causada por numerosos factores, como infecciones, sequedad ocular, daños físicos provocados, por ejemplo, por el excesivo uso de lentillas o daños provocados por sustancias químicas. Los síntomas de la inflamación corneal pueden ir desde un molesto dolor ocular y lagrimeo hasta situaciones más graves, en las que se puede llegar a perder la vista.
En la actualidad, el tratamiento de la inflamación corneal se basa en la administración de glucocorticoides, que tienen una gran capacidad antiinflamatoria, pero para que sean eficaces es necesario administrarlos de manera frecuente durante largos periodos de tiempo, y eso conlleva riesgos asociados como el aumento de la presión intraocular o la aparición de cataratas.
Una alternativa a este tratamiento podría ser el uso de la interleuquina-10 (IL-10), una molécula producida de manera natural por diversas células de nuestro cuerpo, con un gran poder antiinflamatorio. Esta interleuquina podría sintetizarse químicamente como fármaco y administrarla a nivel ocular para tratar la inflamación corneal, pero esto no es tan sencillo, ya que llegaría en cantidades muy pequeñas a las células de la córnea y se eliminaría muy rápidamente. Sin embargo, se podría administrar el ARNm que sintetice la IL-10, para que éste sea captado por las células de la córnea, y sean éstas las que produzcan esa interleuquina, como ocurre de manera natural en el organismo.

En este sentido, el personal investigador del grupo PharmaNanoGene, en colaboración con investigadores de la Universidad de Turín, han diseñado un sistema nanoparticulado que contiene el ARNm de la IL-10 formulado en forma de colirio para poder ser administrado por el o la paciente directamente en la córnea. Las nanopartículas lipídicas sintetizadas se han evaluado inicialmente en diferentes líneas celulares y, posteriormente, en ratones.

Los resultados del estudio se han publicado recientemente¹, y han demostrado que tras la administración del colirio conteniendo las nanopartículas lipídicas con el ARNm de IL-10, las células de la córnea son capaces de producir la interleuquina antiinflamatoria. En palabras de las investigadoras Ana del Pozo y Marian Solinis, “los resultados de este trabajo abren la puerta a nuevas aplicaciones del ARNm fuera del campo de las vacunas”.

¹Gómez-Aguado I, Rodríguez-Castejón J, Beraza-Millor M, Vicente-Pascual M, Rodríguez-Gascón A, Garelli S, Battaglia L, Del Pozo-Rodríguez A, Solinís MÁ. mRNA-Based Nanomedicinal Products to Address Corneal Inflammation by Interleukin-10 Supplementation. Pharmaceutics. 2021 Sep 15;13(9):1472. doi: 10.3390/pharmaceutics13091472.

En ocasiones, puede parecernos que los trabajos de investigación que se realizan en los laboratorios de las universidades, hospitales, centros de investigación…, tienen poca o ninguna aplicación en nuestro día a día. Suenan demasiado complejos, con términos demasiado técnicos, y su aplicación parece no ir más allá de satisfacer el propio conocimiento de los y las participantes de esa investigación.

Sin embargo, la interacción entre equipos de investigación básica y clínica, permite la traslación de ese conocimiento a la práctica asistencial. Y así lo demuestra un estudio realizado de forma conjunta por investigadores e investigadoras del grupo Farmacocinética, Nanotecnología y Terapia Génica (PharmaNanoGene) de la Universidad del País Vasco UPV/EHU, y de los Servicios de Medicina Intensiva y Microbiología del Hospital Universitario de Araba (HUA), adscritos al Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba.

El equipo investigador clínico estaba interesado en evaluar si las concentraciones en sangre de ceftarolina, un antibiótico utilizado para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad y de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, alcanzan o no niveles suficientes que garanticen su eficacia en pacientes de los Servicios de Medicina Intensiva (pacientes críticos). El interés de este estudio se debe a que, en estos pacientes, las concentraciones de fármacos en sangre son muy variables, ya que están condicionadas por su complicada situación fisiopatológica. Se sabe que entre el 20 % y 65 % de los pacientes críticos, presentan aclaramiento renal aumentado, es decir, eliminan muy rápidamente los fármacos del organismo, con el consiguiente riesgo de ineficacia terapéutica. Esto es particularmente importante en el caso de los antimicrobianos que se eliminan por el riñón y cuya actividad depende del tiempo durante el cual las concentraciones en sangre se mantienen por encima de un determinado valor, que depende del microorganismo responsable de la infección. Este es el caso del antibiótico conocido como ceftarolina, cuya excreción renal es de aproximadamente el 64 % de la dosis que se administra, y por tanto, dependiendo de la funcionalidad renal del paciente, el antibiótico permanece en sangre más o menos tiempo. En estos casos, la monitorización de niveles de ceftarolina en sangre en estos pacientes permitiría la optimización del régimen de dosificación, para de este modo, evitar el fracaso terapéutico.

Para poder monitorizar los niveles de antibióticos en sangre, es necesario disponer de una técnica analítica validada. En este contexto, el grupo PharmaNanoGene ha desarrollado un método simple y rápido, basado en cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) con detección ultravioleta para cuantificar ceftarolina en sangre de pacientes¹. La técnica analítica se validó de acuerdo a las guías de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Agencia Americana del Medicamento (FDA), y se aplicó para caracterizar el perfil farmacocinético en dos pacientes críticos adultos tratados con este antibiótico, comprobándose su efectividad. Debido a su sencillez y rapidez, este método es fácilmente aplicable para la monitorización de niveles de antibiótico en plasma y reajuste de la dosis conforme sea necesario.

Referencia:
¹Alarcia-Lacalle, A.; Barrasa, H.; Maynar, J.; Canut-Blasco, A.; Gómez-González, C.; Solinís, M.Á.; Isla, A.; Rodríguez-Gascón, A. Quantification of Ceftaroline in Human Plasma Using High-Performance Liquid Chromatography with Ultraviolet Detection: Application to Pharmacokinetic Studies. Pharmaceutics 2021, 13, 959. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13070959

Más de 23 millones de personas sufren de insuficiencia cardíaca, enfermedad que supone una de las principales causas de muerte en todo el mundo. El infarto de miocardio es una cardiopatía isquémica causada por el deterioro y la obstrucción de las arterias del corazón (arteriosclerosis coronaria), que da lugar a una interrupción del flujo sanguíneo coronario.

Después de un infarto de miocardio agudo, las células cardíacas del área afectada mueren debido a la falta de suministro de sangre. El corazón tiene una capacidad limitada de autorrenovación y su potencial de regeneración por sí solo es incapaz de contrarrestar la pérdida de tejido cardíaco que ocurre durante el infarto de miocardio.

A pesar de los grandes avances en el campo de la cardiología, el pronóstico de los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca no es muy bueno. Hasta la fecha, los enfoques terapéuticos son paliativos y no pueden solucionar la pérdida de tejido cardíaco; la terapia estándar que se usa es el trasplante de corazón, pero el suministro de donantes no es suficiente para cubrir toda la demanda. Por ello, la comunidad científica está trabajando en el desarrollo de estrategias terapéuticas regenerativas, mediante el uso de terapia celular, como las células madre mesenquimales (MSC), para revertir la progresión de la insuficiencia cardíaca avanzada, centrándose en la regeneración de las células afectadas.

Como terapia celular regenerativa, se ha propuesto el uso de células derivadas de cardiosferas (CDC), obtenidas a partir de tejido cardíaco. Estas células son células madre multipotentes, que secretan factores de crecimiento capaces de promover la revascularización y cicatrización del tejido infartado. Sin embargo, el uso de esta terapia se enfrenta a un gran desafío que es la supervivencia y la retención de estas células después de su implante en la zona infartada, ya que el corazón es un tejido que está en constante contracción y expansión, lo que conlleva la pérdida de estas células, pues son arrastradas por el torrente sanguíneo.

Para solucionar la baja retención de las células, miembros del equipo de investigación NanoBioCel, adscrito al Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba (IIS Bioaraba), en colaboración con del IIS Aragón y con el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), proponen la encapsulación de las CDC de origen porcino dentro de una matriz tridimensional de alginato-poli-L-lisina-alginato como terapia para la regeneración cardíaca, ya que, gracias a ello, las células encapsuladas podrán permanecer más tiempo adheridas al tejido, dándoles tiempo para ejercer su función. El objetivo final será comprobar su eficacia en modelos de infarto porcino.

Para ello, en un reciente trabajo, el equipo de investigación ha comprobado que las características fenotípicas, el perfil de expresión génica, la capacidad de diferenciación a otros linajes celulares y la liberación de factores de crecimiento de estas células, no se ven alteradas por el proceso de encapsulación, aspectos esenciales dado que su preservación es imprescindible para la regeneración cardíaca¹. Además, este procedimiento las mantiene viables durante un mes, lo que favorecería la posible regeneración del tejido.

Por otra parte, que se mantenga una liberación sostenida de factores de crecimiento en estas células sugiere que la implantación de CDC encapsuladas promoverá la formación de nuevos vasos sanguíneos y, por consiguiente, la regeneración de tejido cardíaco infartado.

En resumen, estos hallazgos sugieren que las CDC encapsuladas podrían resultar una alternativa terapéutica de gran interés en el campo de la medicina regenerativa cardíaca.

¹ Ziani K, Espona-Noguera A, Crisóstomo V, Casado JG, Sanchez-Margallo FM, Saenz-Del-Burgo L, Ciriza J, Pedraz JL. Characterization of encapsulated porcine cardiosphere-derived cells embedded in 3D alginate matrices. Int J Pharm. 2021 Apr 15;599:120454. doi: 10.1016/j.ijpharm.2021.120454.

El neumococo (Streptococcus pneumoniae) es un microorganismo que forma parte de la microbiota del tracto respiratorio superior del ser humano y que causa un gran número de procesos infecciosos invasivos y no invasivos en la población. La infección más grave se conoce como la enfermedad neumocócica invasiva (ENI). La vacunación es la medida más efectiva para su prevención, y se lleva a cabo mediante los programas de vacunación infantil y del adulto mayor de 65 años.

La implantación de las vacunas neumocócicas conjugadas (VNC) ha implicado un desplazamiento o cambio de los serotipos de neumococo causantes de estas infecciones, de tal forma que, actualmente, los principales responsables de las infecciones son los serotipos no incluidos en las vacunas. Además, se ha producido un cambio en los patrones de sensibilidad de este microorganismo a los medicamentos antimicrobianos. Por tanto, la implantación de programas de vigilancia epidemiológica que también incluyan la evaluación de la idoneidad de los antibióticos utilizados para el tratamiento de estas infecciones adquiere una gran relevancia. En este sentido, el análisis farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) y la simulación de Montecarlo (un modelo matemático) son herramientas muy útiles para optimizar la terapia antimicrobiana, ya que integran el perfil farmacocinético del antibiótico, es decir, la evolución temporal de las concentraciones del fármaco en los diversos tejidos del organismo, y su actividad farmacodinámica, entendida como la sensibilidad del microorganismo al fármaco antimicrobiano, expresada como concentración mínima inhibitoria (CMI). Mediante esta estrategia se puede determinar la probabilidad de que se alcancen concentraciones adecuadas, por lo que se pueden seleccionar los antibióticos y los regímenes de dosificación que permitan obtener mayores probabilidades de éxito de la terapia y disminuir la probabilidad de efectos adversos y de desarrollo de cepas resistentes.

En este contexto, investigadores adscritos al Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba, evaluaron mediante el análisis PK/PD si la combinación de bencilpenicilina y cefotaxima, medicamentos antimicrobianos utilizados para el tratamiento de la ENI, incluyendo meningitis, eran adecuados teniendo en cuenta los perfiles de sensibilidad de S. pneumoniae en España tras la implantación de la vacuna neumocócica tridecavalente (VNC13). Adicionalmente, analizaron el tratamiento con levofloxacino, ya que se utiliza para tratar la neumonía previa a ser diagnosticada como neumonía bacteriémica.

El estudio¹ confirmó que, tras la implementación de la VNC13, a pesar de los cambios producidos en los serotipos responsables de la ENI, el tratamiento con las dosis estándar de bencilpenicilina y cefotaxima proporcionan una alta probabilidad de éxito frente a la ENI (> 90 %). En el caso de meningitis, las dosis altas (4mU cada 4 horas de bencilpenicilina) y (2g cada 6 h de cefotaxima) también proporcionan probabilidades elevadas de éxito (> 90 %). No obstante, los resultados del estudio indican que debería evitarse el uso de levofloxacino ante un diagnóstico de neumonía neumocócica bacteriémica. Adicionalmente, el estudio confirma la utilidad de los estudios PK/PD para evaluar la idoneidad de los tratamientos con fármacos antimicrobianos tras la implantación de programas de vacunación.

Referencias:
¹ Ibar-Bariain M, Isla A, Solinís MÁ, Sanz-Moreno JC, Canut A, Rodríguez-Gascón A. Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the antimicrobial therapy of pneumococcal invasive disease in adults in post-PCV13 vaccine period in Madrid, Spain. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2021). https://doi.org/10.1007/s10096-021-04255-w

El último número de la revista Journal of Hazardous Materials incluye un artículo de las y los farmacéuticos y profesores de la UPV/EHU Unax Lertxundi, Saioa Domingo-Echaburu y Gorka Orive, en el que se analiza el creciente problema de la farmacontaminación, sus consecuencias para el medioambiente, y la necesidad de implementar un uso racional de los medicamentos de acuerdo al concepto “One Health”.

Vivimos en un mundo cada vez más contaminado. Los problemas de toxicidad ocasionados por determinados compuestos químicos (hidrocarburos aromáticos, policlorobifenilos, metales pesados, pesticidas etc.), cuya presencia en el medioambiente ha estado o está regulada son ampliamente conocidos. Sin embargo, desde hace un tiempo, se empieza a tener muy en cuenta a los denominados contaminantes de interés emergente, que se definen como aquellos previamente no reconocidos como tales, cuya presencia en el medioambiente no es necesariamente nueva pero sí la preocupación por las posibles consecuencias de la misma. De todos ellos, los que suscitan una mayor preocupación son los fármacos.

Los productos farmacéuticos tienen dos características que los hacen especialmente relevantes en cuanto a su impacto medioambiental. En primer lugar, están diseñados para producir efectos farmacológicos a bajas concentraciones, que son los que se suelen encontrar en el medioambiente. En segundo lugar, están diseñados para ser estables y de esta manera alcanzar e interactuar con las moléculas objetivo. Ambas características les permiten perdurar durante mucho tiempo. Y, ¿cómo llegan los medicamentos al medioambiente? Una de las principales vías de entrada está relacionada con el consumo de los mismos por parte de los humanos y su posterior excreción.

En una carta al editor recientemente publicada en la revista Journal of Hazardous Materials, profesionales del Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba, de la OSI Debagoiena y de la Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea reflexionan acerca de maneras de afrontar el problema: “Una medida fundamental para luchar contra la contaminación ambiental por fármacos (incluyendo a los fármacos antinflamatorios no esteroideos como diclofenaco, ibuprofeno, etc…) es el fomento del uso racional de los mismos”, explica Unax Lertxundi, que añade “al racionalizar el consumo de medicamentos, se reducirá la contaminación ambiental”. Asimismo, de forma indirecta, los autores del trabajo, consideran que “se mejorará la salud humana al ayudar a los ecosistemas, ya que ambas se encuentran estrechamente interrelacionadas (concepto de una única salud o One Health)”.

Lertxundi U, Domingo-Echaburu S, Orive G.
Rational use of drugs as a source control measure to fight drug pollution. Journal Of Hazardous Materials. https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2020.124664.