Investigación en Neurología

Este pasado septiembre, la Sociedad Española de Neurología (SEN) celebró la Hackathon de incubaSEN, un evento pionero en el ámbito de la neurociencia clínica que reunió a neurólogas/os, ingenieras/os, emprendedoras/es y mentoras/es con el objetivo de desarrollar soluciones tecnológicas innovadoras para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades neurológicas. Este encuentro fue una fase clave del programa incubaSEN, la primera incubadora de startups enfocada en neurología clínica.

Durante la Hackathon, los equipos multidisciplinarios trabajaron intensamente en la creación de prototipos para abordar los principales desafíos en neurología. Entre los participantes se encontraban las neurólogas e investigadoras del Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba, Begoña Belarrinaga, Jone Bocos e Izaro Kortazar, junto al neurólogo Jon Corroza, quienes presentaron ideas disruptivas que captaron la atención del jurado. Los proyectos liderados por Belarrinaga y Corroza fueron seleccionados para avanzar a la siguiente fase del programa, en la que desarrollarán sus propuestas con el apoyo de mentores especializados.

El programa incubaSEN ofrece una oportunidad única para los participantes, quienes recibirán formaciones en metodologías de innovación aplicadas a la salud, combinando conocimientos clínicos con tecnología avanzada. Además, los proyectos seleccionados podrán seguir evolucionando dentro de «The Collider» de Mobile World Capital Barcelona, una de las principales plataformas de aceleración de startups, que permitirá escalar sus ideas a nivel internacional.

Desde aquí, este equipo invita a neurólogas/os y entidades a unirse a la Hackathon de Neurosen y a apoyar la creación de iniciativas que impulsen startups en medicina que puedan transformar el futuro de la investigación en neurología.

ProFFIle, acrónimo del proyecto europeo financiado por el “EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research” (JPND) y que reúne a investigadoras e investigadores de varios países europeos, tiene como objetivo la búsqueda de biomarcadores para el diagnóstico precoz del Insomnio Familiar Fatal (IFF).

Esta enfermedad neurodegenerativa y para la que no se dispone de ningún tratamiento actualmente, pertenece al grupo de enfermedades priónicas que incluye también las enfermedades de Creutzfeldt-Jakob y su nueva variante (más conocida ésta última como el mal de las vacas locas) y el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker.

Como todas las enfermedades priónicas, el IFF está causado por una proteína especialmente abundante en el sistema nervioso central que por un proceso desconocido cambia de estructura tridimensional y adquiere capacidades de autoperpetuación y neurotoxicidad, llevando a una acumulación de esta proteína anormalmente plegada en el cerebro y a su rápidamente progresiva degeneración. El IFF está causado por una mutación en el gen de dicha proteína y es, por tanto, una enfermedad hereditaria con un número relativamente elevado de casos agrupados en ciertas regiones como el País Vasco o el norte de Italia.

Las personas portadoras de esta mutación pueden llegar a desarrollar la enfermedad en cualquier momento de su vida, siendo actualmente imposible predecir cuándo ocurrirá, algo de vital importancia para poder administrar tratamientos preventivos que puedan desarrollarse en un futuro cercano. Dado que se trata de una enfermedad muy poco frecuente entre la población, es muy difícil obtener el número de muestras biológicas que se requieren para la búsqueda de marcadores predictivos de enfermedad, por lo que bajo el proyecto ProFFIle se creó un consorcio de investigación europeo que permitiera aunar esfuerzos en este sentido.

Además del personal investigador del CIC bioGUNE y del IIS Bioaraba, el consorcio está formado por grupos de los Institutos de Investigación Mario Negri y Carlo Besta de Milán (Italia), del Hospital Universitario de Göttingen (Alemania) y de la Universidad de Sabanci (Turquía). Pero dado su papel fundamental en la investigación, principalmente en enfermedades raras, el proyecto busca también la máxima implicación de las distintas asociaciones o agrupaciones de personas afectadas por esta enfermedad y de sus familiares. Por este motivo, el pasado 18 de noviembre se celebró una reunión de las y los investigadores participantes en el proyecto con representantes de distintas asociaciones de pacientes aprovechando la VII Convención anual de afectados y afectadas y profesionales de enfermedades priónicas, organizada por la Fundación Española de Enfermedades priónicas (FEEP). Así, la reunión llevada a cabo reforzó la colaboración establecida entre las y los investigadores del consorcio ProFFIle y las y los representantes de las distintas agrupaciones de pacientes implicadas como la FEEP y la Associazione Familiari insonmia familiare fatale (AFFIF).

Presentación del consorcio ProFFIle a los asistentes de la VII Convención anual de afectados y profesionales de enfermedades priónicas organizada por la Fundación Española de Enfermedades Priónicas	Representantes de la FEEP y la AFIFF reunidos con los investigadores del cosorcio ProFFIle durante la VII Convención anual de afectados y profesionales de enfermedades priónicas celebrada en Madrid el pasado 18 de noviembre de 2023

El Palacio Euskalduna de Bilbao acogerá del 14 al 17 de septiembre la decimotercera edición de las jornadas de divulgación científica Naukas, organizadas por la Cátedra de Cultura Científica de la Universidad del País Vasco y con la Plataforma de divulgación Naukas.

Naukas Pro, investigación en salud es el marco en el que centros de investigación, laboratorios, científicos de renombre y equipos de trabajo cuentan con veinte minutos para explicar a un público general en qué consiste su trabajo.

En esta ocasión, queremos resaltar que durante la primera jornada tomarán parte dos investigadoras del Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba. Iratxe Salcedo, pediatra, que presentará su proyecto “El viaje de Mangols – caminando hacia una vida saludable” e Izaro Kortazar, neuróloga que contará su experiencia sobre “La enfermedad que no deja dormir… a varias familias vascas”.

Se trata de una oportunidad fantástica para hacer llegar a cualquier persona de manera sencilla el trabajo de nuestras investigadoras en uno de los mejores marcos de divulgación científica de Euskadi.

El Insomnio Familiar Fatal (IFF) es una enfermedad hereditaria muy rara que se incluye dentro del grupo de enfermedades causadas por priones o prionopatías. Está originada por una mutación en una posición específica del gen PRNP, el codón 178. Esta mutación ocasiona la producción anómala de una proteína priónica, un derivado alterado de una proteína cerebral que existe en todas las personas. La acumulación de esta proteína priónica o prion provoca una degeneración cerebral que afecta especialmente al área del tálamo y provoca insomnio persistente, deterioro de memoria, dificultad para moverse (ataxia), mioclonias, pérdida de peso y otros síntomas. La enfermedad se agrava progresivamente, entrando los pacientes, finalmente, en estado de coma.
Si bien es una enfermedad extremadamente rara (desde el año 1993 hasta el 2018 apenas se habían registrado 74 casos en toda España), presenta una incidencia inusualmente alta en el País Vasco, donde se habían recogido 31 de esos casos.

La infrecuencia de esta enfermedad hace que, en ocasiones, sea difícil su diagnóstico clínico y, en consecuencia, los pacientes sean sometidos a análisis similares a los de otras prionopatías más frecuentes, con resultados no concluyentes, lo que ocasiona desconcierto en sus médicos responsables.

Recientemente los equipos coordinados por las Dras. Guiomar Pérez de Nanclares e Izaro Kortazar (Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba, Hospital Universitario de Araba) y por el Dr. Joaquín Castilla (CIC bioGUNE), se plantearon el análisis exhaustivo de todos los datos disponibles recogidos de la cohorte de pacientes vascos con IFF, incluyendo datos demográficos, manifestaciones clínicas, resultados de pruebas diagnósticas, junto con datos genéticos, neuropatológicos y bioquímicos para determinar las pruebas médicas más útiles para mejorar la fiabilidad diagnóstica actual de estos pacientes. Cabe destacar que se trata de uno de los estudios con mayor número de casos analizados de dicha enfermedad a nivel mundial.

El trabajo, recientemente publicado en la revista internacional Journal of Neuropathology & Experimental Neurology¹, concluye que contrariamente a lo que ocurre en los casos de prionopatías esporádicas o no genéticas -en los cuales hay pruebas que son determinantes para el diagnóstico como la resonancia magnética, los análisis en líquido cefalorraquídeo de distintos marcadores (proteína 14-3-3 y RT-QuIC) y electroencefalograma-, en los casos de IFF, dichas pruebas no suelen presentar ninguna alteración. Es por ello, que en aquellos pacientes con sospecha de enfermedad priónica esporádica, en los que las pruebas habituales son normales y, a pesar de carecer de antecedentes familiares de IFF o ser éstos desconocidos, sería recomendable completar el estudio con una polisomnografía y un estudio genético. El trabajo publicado por este equipo multidisciplinar representa una llamada de atención, un recordatorio, hacia pruebas fácilmente realizables que permiten alcanzar un diagnóstico correcto tanto en los estadíos iniciales (incluyendo las formas presintomáticas) como en otros más avanzados.

En palabras de la Dra Pérez de Nanclares: “Es imprescindible conocer las mejores técnicas diagnósticas que nos permitan la detección de los estadíos más precoces de la enfermedad. Es nuestro principal reto para que estos pacientes puedan participar en las futuras terapias del IFF”. Y no sólo eso, nos recalca la Dra Kortazar: “Para la identificación de biomarcadores y futuras terapias, es esencial disponer de muestras de pacientes en los estadíos iniciales de la enfermedad. De ahí nuestra línea de investigación actual con el proyecto ProFFIle, enfocada en la recogida de muestras de pacientes con IFF genética a nivel europeo”.

¹Kortazar-Zubizarreta I, Eraña H, Pereda A, Charco JM, Manero-Azua A, Ruiz-Onandi R, Aguirre U, Gonzalez-Chinchon G; Basque Prionopathies Study Group, Perez de Nanclares G, Castilla J. Analysis of a large case series of fatal familial insomnia to determine tests with the highest diagnostic value. J Neuropathol Exp Neurol. 2022 Dec 2:nlac113. doi: 10.1093/jnen/nlac113.

La Dra. Izaro Kortazar, del grupo investigación en Neurología y la Dra. Guiomar Pérez de Nanclares, del grupo de investigación de enfermedades raras del IIS Bioaraba, junto con el grupo de investigación dirigido por el Dr. Joaquín Castilla del CIC bioGUNE, forman parte de un consorcio de investigadores que ha conseguido financiación del Programa conjunto de la Unión Europea para investigación en enfermedades neurodegenerativas (JPND Research, EU Joint Program – Neurodegenerative Disease Research, Convocatoria del 2021), en el que se involucrarán pacientes y familiares con Enfermedades Priónicas.

El proyecto llamado ProFFIle, está coordinado por el investigador Roberto Chiesa (Instituto de Investigación Farmacológica Mario Negri, Milán) y cuenta también con la participación de la Dra. Inga Zerr (Universidad de Gotinga, Alemania), del Dr. Fabio Moda (Instituto Neurológico Carlo Besta, Milán) y la Dra. Nur Mustafaoglu (Universidad Sabanci, Estambul), además de la Asociación Italiana de Insomnio Familiar Fatal (AFIFF) y la Fundación Española de Enfermedades Priónicas.

El principal objetivo del mismo es la búsqueda de nuevos marcadores en material biológico de fácil acceso, como sangre u orina, que puedan indicar la proximidad del inicio de los síntomas de insomnio familiar fatal. Para ello, se recolectarán muestras de orina, dos veces al año, y de sangre, una o dos veces al año, de afectados por insomnio familiar fatal y de familiares, independientemente de si son portadores de mutación o no, y se analizarán mediante múltiples técnicas.

De este modo, contando con un número de muestras más elevado de lo que cada investigador podría obtener por su cuenta, y uniendo las diferentes habilidades clínicas y analíticas de cada grupo de investigación, se espera encontrar alguna molécula que pueda ayudar a predecir el inicio de la enfermedad, lo que permitiría su tratamiento temprano cuando se disponga de alguna terapia.

Cuando diagnostican a algún familiar o amistad cercana de una enfermedad neurodegenerativa, el mundo se detiene. Sobre todo, cuando comprendemos en profundidad lo que significa la palabra neurodegenerativa: es una enfermedad que afecta al sistema nervioso (al cerebro, médula espinal y/o nervios) y que empeora con el tiempo. Y suelen surgir en pacientes y familiares dos preguntas: ¿cómo va a evolucionar la enfermedad? y ¿cuánto se puede vivir con esto?

Y, aunque para responderlas, los y las especialistas empleen las estadísticas que recogen datos de pacientes descritos en la literatura, todos y todas conocemos casos de personajes públicos que tras ser diagnosticados con una enfermedad neurológica degenerativa, han vivido varios años más de la media, como es el caso del actor Michael J. Fox, con más de treinta años de evolución de la enfermedad de Parkinson, o del científico Stephen Hawking, que convivió cincuenta y cinco años con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Desgraciadamente, en el caso de las enfermedades priónicas (de las que conocemos como representante a la enfermedad de las vacas locas) estos tiempos de supervivencia son mucho más breves.

En humanos, la enfermedad priónica más frecuente es la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica. Es una enfermedad rara, ya que afecta a un caso entre un millón, por lo que cada nuevo paciente se aleja mucho de “ser un caso más”, siendo muy importante no solo acompañar al paciente y a la familia desde el diagnóstico, sino que estudiar en profundidad a cada paciente tiene gran relevancia.

Se trata de una enfermedad de declaración obligatoria desde hace casi treinta años, por lo que los especialistas están obligados a notificar a Salud Pública cada nuevo paciente diagnosticado. Esto ha permitido disponer de una información exhaustiva de la gran mayoría de los casos que existen, no solo a nivel comunitario o estatal, sino a nivel mundial, y, así, poder devolver a las familias las respuestas a esas preguntas que nos plantean. En España, se sabe que la supervivencia media descrita es de cinco meses y que el 90 % de los casos fallecen a lo largo del primer año, similar a lo descrito en poblaciones como EEUU, pero circunstancias que no se repiten en poblaciones como Japón o Taiwán, donde triplican esta supervivencia.

En el País Vasco, y concretamente en Álava, hay una mayor incidencia de estas enfermedades priónicas, motivo por el que en el Hospital Universitario de Araba se encuentra el nodo de referencia del Biobanco Vasco de cerebros con esta patología. Y es en este entorno donde surge el trabajo colaborativo de investigadores e investigadoras del Instituto de Investigación Sanitaria Bioaraba con investigadores del Prion Reseach Lab del CIC Biogune, en el que nos muestran que cada caso, cada persona, es única¹. Y en este artículo lo es por dos motivos. El primero, porque la paciente vivió 14 años tras la aparición de las primeras manifestaciones compatibles con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica, muy superior a los cinco meses de media. Y el segundo, porque como enfermedad rara y poco conocida que es, el diagnóstico en vida de esta paciente fue otro, y fue el estudio de autopsia el que determinó el correcto diagnóstico de la enfermedad que nos ocupa.

Por ello, la Dra. Izaro Kortazar, miembro del equipo investigador, destaca la importancia de realizar la autopsia en este tipo de casos inusuales o como prueba confirmatoria del diagnóstico en casos con sospecha de enfermedad priónica, “A sabiendas que la necropsia conlleva que, en momentos sumamente delicados, a cada familia le toca tomar una decisión aún más delicada y plenamente generosa hacia la comunidad científica, aportando su granito hacia un futuro distinto”.

¹Kortazar-Zubizarreta I, Ruiz-Onandi R, Pereda A, Vado Y, González-Chinchon G, Eraña H, Perez de Nanclares G, Castilla J. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease with extremely long 14-year survival period. Eur J Neurol. 2021 Jun 1. doi: 10.1111/ene.14946

Hoy, día 28 de febrero, se celebra el Día Mundial de las Enfermedades Raras o minoritarias, denominadas así por su baja prevalencia. De hecho, según la Comisión de la Comunidad Europea en su comunicación al Parlamento, al Consejo, al Comité Económico y al Comité de las Regiones de la Unión Europea una enfermedad se considera “rara” cuando afecta a menos de 5 personas por cada 10.000. Esta infrecuencia hace que sean poco conocidas (raras) incluso, en ocasiones, entre los profesionales de la medicina, produciéndose una falta de especialización médica entorno a ellas.

Fue en el año 2008 cuando se decidió celebrar un día para la visibilización de estas enfermedades, estableciéndose que fuera el 29 de febrero, por su propia rareza. Los años no bisiestos, la celebración pasa al día 28. El mensaje central de la campaña de este año “Raras son muchas. Raras son fuertes. Raras significa orgullo” se centra en reformular la palabra “rara”, que representa, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), a más de 6.000 enfermedades raras, así como los diferentes aspectos de la vida de estas personas y la experiencia de vivir con una enfermedad rara. Quiere recordarnos que los pacientes con estas enfermedades son mucho más que la patología que padecen y que su potencial no debería estar limitado por la enfermedad.

Aunque haya pocas personas que padezcan cada enfermedad, se estima que, en total, afectan a más del 7 % de la población mundial. En Euskadi, según los datos del Registro de Enfermedades Raras, en 2019 se registraron 6.846 nuevos casos, correspondiendo a una tasa de registro de 30 por cada 10.000 habitantes. No obstante, pensamos que el número de personas con estas patologías podría ser mayor.

El hecho de que cada una de las enfermedades afecte a pocas personas ha incidido negativamente en la inversión en investigación para el desarrollo de nuevas y mejores pruebas diagnósticas y tratamientos. Sin embargo, en el IIS Bioaraba tenemos varios grupos investigando en algunas de estas patologías, entre ellos destaca el grupo de Oncohematología, en el Área de Diagnóstica y Terapéutica Oncológica, liderado por Ernesto Pérez Persona; el grupo de investigación en Neurología, del Área de Neurociencias, liderado por Gonzalo González Chinchón; y el grupo de investigación en Enfermedades Raras, del Área de Reproducción y Salud Materno-Infantil, liderado por Guiomar Pérez de Nanclares Leal. Estos investigadores e investigadoras coordinan proyectos que intentan dar respuesta tanto a la problemática asociada al diagnóstico de las enfermedades raras de sus áreas de investigación, como al tratamiento de las mismas. No hemos de olvidar que, por lo general, son los medicamentos huérfanos los que se aplican para tratar a estos pacientes y para su implementación en la clínica asistencial es necesario validar su eficacia mediante ensayos clínicos.

Tanto Ernesto, como Guiomar como Izaro Kortazar (miembro del equipo de Gonzalo) reconocen haber llegado a interesarse en la investigación de estas raras enfermedades, “por casualidad: porque surge algún paciente para el que intentas encontrar una respuesta, o te contactan desde algún ensayo clínico, o te resultan interesantes los mecanismos moleculares que las causan”, pero “una vez que las conoces, que contactas con las asociaciones de pacientes descubres que tienes una labor por hacer; son las grandes olvidadas”. Este contacto con las asociaciones ha permitido, facilitar el acercamiento a las asociaciones vinculadas con la patología que padece a cada nuevo paciente diagnosticado, participar en las reuniones que distintas asociaciones de enfermedades raras organizan y así “no sólo transmitirles lo que como especialista sabes, sino, principalmente, conocer más de cerca su día a día, sus verdaderas necesidades. De hecho, algunos de los proyectos en los que estamos trabajando han surgido del intento de dar una respuesta a estas necesidades, o a preguntas que los mismos pacientes o sus familias nos plantean”, reconocen estos tres investigadores.

Los tres están de acuerdo en la importancia de celebrar este 28 de febrero: hacer visibles estas patologías permite, por un lado, concienciar y sensibilizar a la ciudadanía para que seamos conscientes de las dificultades a las que se enfrentan numerosas personas, y así entre todos, tratar de mejorar el acceso al tratamiento y al asesoramiento de pacientes y sus familias. Y por otro, hacer que las personas que padecen una enfermedad rara, no se sientan diferentes ni abandonadas.