Las enfermedades genéticas son aquellas que están causadas por cambios que ocurren en la secuencia del ADN del individuo. Estos cambios (también conocidos como variantes, alteraciones o mutaciones) pueden ser heredadas de alguno de los progenitores u ocurrir de novo. En este último caso, el individuo a estudio es el primero en la familia que presenta la alteración. Si la mutación no ocurre en la formación del zigoto, sino que se da una vez que el embrión está en desarrollo, el individuo adulto presentará más de una población celular diferente: una con el cambio en la secuencia y otra que no lo tenga (figura 1). En este caso, se diría que el individuo es un mosaico. Genéticamente hablando, presentaría mosaicismo genético. El número de células que se van a encontrar alteradas dependerá del momento del desarrollo en el que ha surgido la variante.
Figura 1. Desarrollo de un individuo mosaico. |
Para que las enfermedades sean hereditarias y se transmitan de generación en generación, la mutación tiene que ocurrir en la línea germinal (óvulos y espermatozoides). Por lo tanto, si en un individuo mosaico las células germinales portan la mutación, aunque el resto de células sean sanas, podrá transmitir la enfermedad a sus descendientes.
Un estudio llevado a cabo por el Grupo de Investigación de Enfermedades Raras del IIS Bioaraba, liderado por la doctora Guiomar Pérez de Nanclares, trató de identificar el mosaicismo genético en los progenitores como posible causa de enfermedad en pacientes cuya mutación había sido clasificada como de novo. Concretamente, estudiaron la enfermedad rara conocida como desorden inactivante de PTH/PTHrP de tipo 2 (iPPSD2).
El iPPSD2 engloba enfermedades que están caracterizadas por alteraciones en la secuencia del gen denominado GNAS, lo que conlleva resistencia a la hormona paratiroidea (PTH), hipocalcemia e hiperfosfatemia. Además, también puede ir asociado a diferentes malformaciones en los huesos. Actualmente, el diagnóstico de esta enfermedad y de otras pertenecientes al mismo grupo se basa en criterios clínicos. Sin embargo, es necesario un estudio genético para concluir la causa molecular subyacente. En dos tercios de los casos que se diagnostican genéticamente como iPPSD2, se determina que no ha habido una herencia, es decir, que la mutación ha ocurrido de novo en el paciente, o no se ha podido determinar el origen parental.
El grupo de investigación estudió una cohorte de pacientes que habían sido clasificados como de novo o el origen parental de cuyas alteraciones no pudo ser identificado. Finalmente, tras varios estudios moleculares, se concluyó que la tasa de mosaicismo en progenitores de pacientes con iPPSD2 era de un 8,11 %, un porcentaje nada desdeñable.
En conclusión, el mosaicismo genético puede ser la razón por la que dos progenitores sanos tengan una descendencia enferma, y por ello, no se puede olvidar como prueba complementaria a los estudios de rutina.
Esta investigación ha sido recogida en un artículo y publicada en una revista científica de impacto internacional1.
Tal y como comentan los investigadores y las investigadoras del proyecto, “es muy importante esclarecer las causas genéticas y el origen parental de estas enfermedades, ya que esto va a permitir un mejor diagnóstico y un mejor manejo de la enfermedad en los pacientes. Además, no es lo mismo que la alteración haya surgido de novo y, por tanto, esa familia no tenga un riesgo mayor que la población general a tener un segundo descendiente enfermo; a que se trate de un mosaicismo, lo que abre la posibilidad de recurrencia en la familia. El asesoramiento genético es diferente en ambos casos”.